2. Construction d'un pharmacophore sur la base de la structure de molécules
Le pharmacophore est donc une compilation (ou une moyenne) des caractéristiques des molécules qui partagent une même activité sur un récepteur biologique. Il s'agit donc d'identifier les points communs entre ces molécules et de quantifier leur distribution dans l'espace.
Méthode :
On peut simplifier le protocole de création d'un pharmacophore 3D comme suit :
Identifier des molécules partageant la même activité pharmacologique
Répertorier les points dits pharmacophoriques, c'est à dire les points communs d'un point de vue physico-chimique
Identifier les conformères stables de ces molécules
Mesurer les distances entre les points pharmacophoriques
Compiler les résultats sur un pharmacophore en 3 dimensions
Remarque :
Alternativement, il est aussi possible de faire un pharmacophore 2D, en ne travaillant que sur les structures de Lewis des molécules.
Exemple :
Dans l'exemple suivant, on peut identifier les caractéristiques communes de molécules agonistes du récepteur adrénergique, analogues de la dopamine.
On peut identifier des caractéristiques semblables dans les quatres molécules de la figure ci-jointe, qui sont des catécholamines actives sur le récepteur de la dopamine. Un triangle pharmacophorique est alors construit à partir de la répartition spatiale de groupes donneur/accepteurs de liaisons hydrogène (D/A). Dans ce pharmacophore-3D assez simple, on reporte les distances moyennes qui ont été calculées à partir des conformères les plus stables de molécules.
Une fois un pharmacophore établi, il est alors possible de cribler une base de données de molécules candidates pour chercher à les superposer sur le pharmacophore. Celles qui remplissent les conditions du pharmacophores seront des candidates pour obtenir un nouveau principe actif.