Drug Design

Une structure cristallographique ne contient pas d'atome d'hydrogène. En mécanique classique, les champs de force sont basés sur une description des interactions par paires d'atomes. Dans la plupart des cas, il est donc nécessaire de traiter explicitement tous les atomes du système moléculaire. En revanche, dans certains champs de force, il est possible de s'affranchir des interactions n'apportant pas de spécificité au système moléculaire. Par exemple, dans les champs de force ‘united-atom' les atomes d'hydrogène d'un système aliphatique sont regroupés avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés. Le rayon de van der Waals de l'atome de carbone ainsi que sa charge atomique sont ainsi modifiés pour prendre en compte non pas un seul atome mais un « grain » plus gros. C'est également la philosophie des champs de force que l'on appelle « gros-grains » où un ensemble d'atomes sont regroupés pour former des « pseudo-atomes » (ou groupe d'atomes). Cela permet de simplifier les calculs en diminuant le nombre d'interactions à calculer.

Il faut être conscient des limites de la méthode de calcul. Tout d'abord, la fonction de score est généralement basé sur une approche empirique pour estimer l'énergie d'interaction. Certains termes énergétiques (comme le terme entropique) sont très difficiles à estimer. Le score de docking doit donc être considéré avec une certaine prudence. Un écart de moins d'1 kcal/mol n'est probablement pas significatif.

Ensuite la définition de l'espace de recherche limite forcément les solutions qui peuvent être obtenues. Un espace de recherche trop petit ne permettra pas d’échantillonner des solutions de docking alternatives. A l'inverse, un espace de recherche trop large risque de générer des faux positifs dans les solutions de docking. L'idéal est de limiter l'espace de recherche aux régions connues (d'après les données expérimentales) pour contenir le site de liaison.

Enfin, il existe plusieurs niveaux de complexité dans une simulation de docking. Tout d'abord le ligand et le récepteur peuvent être considérés comme des blocs rigides. La simulation de docking revient à résoudre un problème d'optimisation à 6 dimensions (3 dimensions pour la rotation et 3 pour la translation). C'est le cas le plus simple.

Il est possible de donner de la flexibilité au ligand en autorisant les modifications des angles dièdres (également appelées rotors) non contraints. Ce sont en effet les degrés de liberté les plus important lors de l’échantillonnage de l'espace conformationnel d'une molécule.

Enfin, il est possible d'ajouter de la flexibilité au récepteur. Plusieurs approches existent. Il est par exemple possible d'autoriser certains rotors des chaînes latérales des résidus de la poche de liaison à être modifiés. Cela permet au récepteur de s'adapter à la présence du ligand et de former des interactions spécifiques au cours de la simulation. il est également possible de modifier l'ensemble de la structure du récepteur en suivant les modes normaux de plus basse fréquence qui auraient pu être pré-calculés. Ces mouvements moléculaires sont censés représenter les mouvements de plus grande amplitude susceptibles d'intervenir lors de l'association ligand-récepteur.

Il semble que la solution classée 1 d'après la fonction de score Vina positionne correctement le ligand dans la cavité de liaison. La figure 2 montre la superposition de la structure expérimentale du ligand (à gauche) avec celle prédite par docking et fait ressortir les mêmes d'interactions ligand-récepteur (à droite).

Le tableau ci-dessous résume les cinq premières solutions de docking classées à l'aide de la fonction de score Autodock Vina. On remarque que la meilleure pose de docking est ici effectivement celle qui se rapproche le plus de la structure expérimentale (c-a-d celle dont le RMSD du ligand est le plus petit). Dans ce cas, on peut considérer que l'algorithme de docking réussit à discriminer la bonne solution parmi toutes celles générées.